Messina 1347 tiene lugar durante la introducción de la epidemia de peste (también conocida como la “muerte negra”) y la propagación de su infección por la ciudad. Durante este período, los barcos mercantes que entregaban artículos de lujo a Europa trajeron a estos países una epidemia sin precedentes, y una de las primeras ciudades afectadas fue Messina, Italia.

En el juego, los jugadores asumen el papel de importantes familias de Messina que abandonan la ciudad y se mudan al campo por temor a ser infectados por la peste. Mientras hacen esto, se enfocan en salvar a otros habitantes y ayudar a combatir la infección de peste en la ciudad. También deben esforzarse por prosperar en su residencia rural, donde alojan temporalmente a los residentes rescatados. Todos están esperando allí a que la epidemia disminuya, luego regresan a Messina para tomar el control y dominar distritos particulares de la ciudad.